फेफड़े के ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले Treg में अलग-अलग ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइल और चेकपॉइंट नाकाबंदी प्रतिक्रिया से जुड़े कार्य होते हैं

नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर (एनएससीएलसी) के रोगियों में इम्यून चेकपॉइंट नाकाबंदी (आईसीबी) को सीमित सफलता मिली है। आईसीबी ट्यूमर को मारने के लिए टी कोशिकाओं को सक्रिय करता है; हालाँकि, ट्यूमर-रोधी प्रतिक्रियाएँ अक्सर प्रतिरक्षादमनकारी तंत्र द्वारा कम कर दी जाती हैं। डायकेमा एट अल. जांच की गई कि नियामक टी कोशिकाएं (ट्रेग) एंटी-पीडी-1 उपचार के दौरान एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा में कैसे योगदान करती हैं। मानव एनएससीएलसी रोगियों और म्यूरिन ट्यूमर से एकल कोशिका TCRseq/RNAseq को एकीकृत करके, कई ट्यूमर Treg उपसमूहों की पहचान की गई। TNFR सुपरफैमिली जीन OX40 और GITR को व्यक्त करने वाला एक “सक्रिय” उपसमूह अत्यधिक दमनकारी था और ICB प्रतिरोध से जुड़ा था। म्यूरिन ट्यूमर में अधिकांश ट्यूमर-प्रतिक्रियाशील Treg एक प्रिनफ्लेमेटरी Th1-जैसे फेनोटाइप में विभेदित होता है, और यह Th1-जैसा उपसमूह मानव एंटी-पीडी-1-उत्तरदायी फेफड़ों के ट्यूमर में समृद्ध होता है। ये निष्कर्ष ट्यूमर ट्रेग के भीतर विविधता की पहचान करते हैं और सुझाव देते हैं कि विशिष्ट उपसमूहों को लक्षित करने से आईसीबी के प्रति प्रतिक्रियाओं में सुधार हो सकता है। -हन्ना आइल्स

अमूर्त

नियामक टी कोशिकाओं (ट्रेग) को पारंपरिक रूप से अंतर्जात और चिकित्सा-प्रेरित एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा के दमनकर्ता के रूप में देखा जाता है; हालाँकि, प्रतिरक्षा जांच चौकी नाकाबंदी (आईसीबी) के प्रति प्रतिक्रियाओं को संशोधित करने में उनकी भूमिका स्पष्ट नहीं है। इस अध्ययन में, हमने एंटी-पीडी-1-उपचारित और उपचार-भोली गैर-छोटी सेल फेफड़ों के कैंसर से 73,000 से अधिक ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले ट्रेग (टीआईएल-ट्रेग) के एकल-कोशिका आरएनए-सीक/टी सेल रिसेप्टर अनुक्रमण (टीसीआरसेक) को एकीकृत किया। (एनएससीएलसी) म्यूरिन ट्यूमर मॉडल से प्राप्त ट्यूमर-संबंधित एंटीजन (टीएए)-विशिष्ट ट्रेग के एकल-कोशिका विश्लेषण के साथ। हमने मानव TIL-Treg के 10 उपसमूहों की पहचान की, जिनमें से अधिकांश का murin TIL-Treg उपसमूहों के साथ उच्च सामंजस्य है। केवल एक उपसमूह चुनिंदा रूप से TNFRSF4 (OX40) और TNFRSF18 (GITR) के उच्च स्तर को व्यक्त करता है, जिसका कॉग्नेट लिगैंड द्वारा प्रसार प्रसार कार्यक्रमों और NF-κB सक्रियण के साथ-साथ LAG3 सहित Treg दमन में शामिल कई जीनों द्वारा जुड़ाव होता है। कार्यात्मक रूप से, OX40hiGITRhi सबसेट सबसे अधिक दमनकारी पूर्व विवो है, और कुल TIL-Treg के बीच इसका उच्च प्रतिनिधित्व PD-1 नाकाबंदी के प्रतिरोध के साथ जुड़ा हुआ है। अप्रत्याशित रूप से, म्यूरिन ट्यूमर मॉडल में, हमने पाया कि लगभग सभी टीआईएल-ट्रेग-व्यक्त टी सेल रिसेप्टर्स जो टीएए के लिए विशिष्ट हैं, ट्यूमर में प्रवेश के बाद 2 सप्ताह की अवधि में पूरी तरह से एक अलग टीएच 1-जैसे हस्ताक्षर विकसित करते हैं, फॉक्सपी 3 को डाउन-रेगुलेट करते हैं। और TBX21 (Tbet), IFNG, और कुछ प्रिनफ्लेमेटरी ग्रैनजाइम की अप-विनियमन अभिव्यक्ति। मानव एकल-कोशिका डेटासेट में म्यूरिन टीएए-विशिष्ट TH1-जैसे Treg उपसमूह से जीन स्कोर के स्थानांतरण सीखने से एक अत्यधिक अनुरूप उपसमूह का पता चला जो एंटी-पीडी-1-प्रतिक्रिया वाले ट्यूमर में समृद्ध था। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि टीआईएल-ट्रेग को आईसीबी-प्रेरित एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा पर संभावित विपरीत प्रभावों के साथ कई अलग-अलग ट्रांसक्रिप्शनल रूप से परिभाषित उपसमूहों में विभाजित किया गया है और सुझाव दिया गया है कि टीएए-विशिष्ट टीआईएल-ट्रेग एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं में सकारात्मक योगदान दे सकता है।